诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
芬兰冬残奥选手说北京是老家 和朋友一起能撸100根串******
镜头前，金发碧眼的芬兰残奥选手马蒂·赛拉宁，正用流利的汉语介绍着自己。很多时候，他也喜欢别人叫他的中文名字，刘迪。
在近1个小时的交谈中，他毫无障碍地用中文回答了所有问题。由于此前长期在北京生活，在很多语境中，马蒂已经能将北京话中的“儿化音”熟练运用。
图为跆拳道学生作品中的刘迪。受访者供图虽然有屏幕相隔，但依旧能感受到马蒂对单板滑雪，对中国的热爱。
用他的话说，“中国是我的老家”。如今37岁的他，曾在这里生活了20年。
单板滑雪 & 北京冬残奥会
作为残奥单板滑雪选手，马蒂在北京冬残奥会张家口赛区参加单板滑雪男子障碍追逐 - UL级和男子坡面回转-UL级比赛。
“我觉得张家口(冬残奥村)很舒服，希望可以留更长时间，”虽然3月4日才抵达张家口，但马蒂笑着说已经熟悉了这里的生活。
图为刘迪。受访者供图谈起在赛区印象最深刻的事情，马蒂不假思索地说道，“我很喜欢和中国人聊天儿。”在他看来，这会带给他幸福感。
中新体育：对于在冬残奥村的生活满意吗？
刘迪：大家都很友好，比如志愿者、安保人员。所有的东西都准备得非常好，吃、喝，包括小卖部都是很棒的。
2002年，一场交通事故导致马蒂的左臂神经严重受损。这样生活了10年后，他在北京进行了截肢手术。
对于从小就热爱运动的马蒂而言，他不仅选择用时间抚平身体和心灵上的创伤，喜爱跆拳道的他也开始参加残疾人跆拳道的世界大赛。
中新体育：如何与单板滑雪结缘？
刘迪：在和芬兰残奥部门的人聊天时，我知道了残疾人单板滑雪项目。它看起来很好玩，所以我告诉他们，我想试试这个。
于是，2016年，马蒂带着雪板前往荷兰参加比赛，那是截肢后的他首次踏上单板滑雪的赛场。赛后，他便下定决心要成为一名更好的运动员。
图为刘迪在比赛中。受访者供图本次北京冬残奥会，马蒂未能在残奥单板滑雪男子障碍追逐-UL级资格赛中突围。虽有遗憾，但他认为能够和世界顶尖选手同场竞技，对自己的表现已经非常满意。
在马蒂的认知中，是运动给他带来了自信和幸福。如今，单板滑雪已经从爱好变成了马蒂的职业，他在芬兰担任教练，教滑雪、跆拳道、跑酷等。
爱看《差不多先生传》
马蒂的父亲从事的是手机网络相关工作，由于工作原因，马蒂很小时候便跟随父亲来到了中国。“在我最初有记忆时，就已经在北京了。”马蒂笑着说道。
中新体育：“刘迪”名字的由来是什么？
刘迪：我父母离婚后，我爸找到了中国妻子，我现在的妈妈是中国人。“刘迪”这个名字是姥爷给我取的。
“就是跟人家聊天儿。”
谈及学习中文的过程，马蒂的回答很是简单。“和人聊天的过程中，我能了解大学里学不到的生活用语。”
回想印象最深刻的经历，马蒂有些害羞地笑了，“应该是我喝酒后和出租车司机聊天儿。”
图为刘迪在训练。受访者供图中新体育：这次回到中国，感觉中文退步了吗？
刘迪：我以为会退步很多，但我发现还是可以的。语言这种东西你学会了，即使退步了，很快就能恢复。
对于中国文学，马蒂同样颇有造诣。
“我很喜欢《差不多先生传》，”提起自己印象深刻的中国作品，马蒂的眼神里多了几分兴奋。
“我觉得我们所有的人都是‘差不多先生’。我对我自己的‘差不多’已经很满意了。”话语间，看得出马蒂由内至外的自信。
“《阿Q正传》我也学过，我觉得‘精神胜利法’也是一个我们所有人必须去考虑的一个事情。我感觉它告诉我们当心变成‘阿Q’。”
其实，马蒂对于哲学同样很感兴趣。他常和老师探讨《孙子兵法》以及道学等颇具中国特色的文化元素。
图为刘迪(蓝色)参加比赛。受访者供图中新体育：是不是中文课程成绩出色？
刘迪：也不是，古代汉语，我补考了两次。
马蒂谦虚地说道，“我读书时的想法是，60分万岁。”
曾在北京三里屯“消灭”100串羊肉串
中新体育：对中国哪个城市最熟悉？
刘迪：我去过(很多城市)旅行，天津、上海、内蒙、成都、大连……
但对于曾先后三次来北京生活的马蒂，那里无疑是他最熟悉的。
小时候，马蒂曾住在光明公寓和国贸公寓。进入北京语言大学学习后，他来到了五道口。后来，还曾搬到顺义。
“如果现在上车说去哪，我可能会说去五道口。”这个在北京被誉为“青年人天堂”的地方，是马蒂待得最久的。
而在发生交通事故后的那段时间，马蒂也时常来到三里屯酒吧街缓解压力。如今在从事职业运动后，他已经戒酒了。
回想起这些年在北京的经历，马蒂对美食念念不忘。他很接地气地说道，“我喜欢路边摊，羊肉串、烤馒头……”
“那天在冬残奥村餐厅里吃到了羊肉串，我已经很满意了。唯一遗憾的是，还没找到茉莉清茶饮料。”
中新体育：有没有在北京寻觅到美食？
刘迪：马路边的羊肉串是最好吃的！有一次我和朋友去三里屯，我们“消灭”掉了100串羊肉串。
在北京生活期间，不少芬兰好友也会来中国游玩。对于如何做好“导游”，马蒂同样深谙其道。“如果是年轻人，会带他们去学院路；如果是年龄大一点的朋友，我就带他们去天安门、长城。”
而长期居住在中国，马蒂也早已被打上了鲜明的东方文化“烙印”。他曾在内蒙古草原骑过马，对于打麻将也略知一二……
女儿会写ABC前，就认识汉字
“她叫刘萱，我们叫她萱萱。”谈起女儿，马蒂的嘴角又上扬了几度。
中新体育：是否会向女儿介绍中国文化？
刘迪：她已经会说中文了，我女儿她说，还没会写ABC的时候，就已经能认识一些汉字。
“女儿出生之后，我妻子和女儿说法语，我跟她说英语，我爸爸和他说芬兰语，我妈妈给他讲中文。”
图为刘迪女儿练习单板滑雪。受访者提供视频截图谈起已经接触过四国语言的女儿，马蒂很是骄傲。
其实近几天，是马蒂妻子的临产期。作为丈夫，他想陪在妻子身边，亲眼看到第二个孩子出生。这次中国之行前，马蒂犹豫了很久。
中新体育：当时为什么选择来参加北京冬残奥会？
刘迪：这不是一个简单的决定。最后是我妻子劝我来的，虽然她不想生孩子时没人陪伴，但她知道单板滑雪是我的职业。而且北京是我的老家，所以这个机会我不能失去。
马蒂调侃着说道，“我希望儿子等到我回家之后再出生。”
多才多艺，深爱中国功夫
长时间在中国生活的马蒂，对于中国功夫同样痴迷。太极拳、双截棍他都练得有模有样。
中新体育：在中国，最难忘的经历是什么？
刘迪：我在北京住了很长时间，学过武术、太极拳、双截棍，也参加过几次比赛，这些都给我带来了深刻印象。特别是和我的中国教练，一起训练的朋友共同交流。
从在北京语言大学参加太极拳课程，到在路边被打双截棍的师傅所吸引，马蒂变得越来越多才多艺。
“我的太极拳课得了100分。”马蒂满意地笑了。
图为在跆拳道俱乐部的刘迪。受访者供图马蒂即将成为两个孩子的父亲，当被问及将在赛场上打拼到多少岁时，马蒂坦言，“只要我身体允许的话，就会继续。”
中新体育：未来会考虑来中国定居吗？
刘迪：我会保持这个意见，如果有机会的话，我肯定会考虑。
金发碧眼的他，自称“老北京”；身为芬兰运动员，却在中国生活过20年，在马蒂的娓娓道来中，他和中国的故事也将被更多人所熟知。(作者 刘星晨)
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