诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·镇馆之宝丨唐淼：如何从“三牺尊”窥见东西方酒器的殊途同归？****** 编者按： 国宝之美，穿越古今，器以载道，恢弘万千。每件珍稀文物背后，都凝聚着古人的匠心智慧，镌刻着中华民族的文化基因，见证着中外文明的交流互鉴。从2023年1月11日起，中新社“东西问”推出“镇馆之宝”系列策划(一)，藉专家探究文物之意涵及其背后故事。
中新社长春1月13日电 题：如何从“三牺尊”窥见东西方酒器的殊途同归？
作者 唐淼 吉林大学考古与艺术博物馆副馆长
酒，作为一种特殊的文化载体，在人类交往中发挥独特作用。东西方酒文化源远流长，相关研究浩如烟海，然而关于酒器的研究相对较少。实际上，酒器作为酒文化的重要组成部分，不仅同样历史悠久，而且千姿百态。
吉林大学考古与艺术博物馆收藏着一件中国商代的酒器——兽面纹牛首尊。从这件文物中，可以清晰窥见中国古代礼制的缩影和世界文明进程中的酒文化故事。
“三牺尊”为何特别？
这件“兽面纹牛首尊”又名“三牺尊”，为商代的青铜器，是中国的国家一级文物。中国古代由青铜制成的“尊”，特指一种侈口、鼓腹、高圈足、形体较宽的盛酒器。此尊圆体造型，大敞口，鼓肩，圆弧腹，高圈足；颈部饰三周平行凸弦纹，肩、腹连接处等距离排列三个浮雕式牛首，每两个牛首间各饰一幅以卷云状扉棱为中心的小兽面纹，肩部上下各饰一周圆圈纹以作横向分隔；腹上部分饰一周夔龙纹，下部饰连体兽面纹，兽面圆睛突出，双角作S形，末端内卷；圈足上部饰两周平行凸弦纹和三个大十字形镂孔，下部为三组尾巴上卷的小兽面纹。这件尊的纹饰特别繁复，主要以三只牛首为主题布局纹饰，为商代晚期流行的风格。
三牺尊。受访者供图商周时期，王公贵族在大型活动中普遍使用牛、羊等牲畜，并以青铜器盛酒置于活动场所之中完成仪式，根据社会等级的高低采用对应的器具和规模，进而形成庞大而规制的礼制系统。《国语·鲁语上》记载：“赐女土地，质之以牺牲，世世子孙无相害也。”《左传·庄公十年》(曹刿论战)载：“牺牲玉帛，弗敢加也，必以信。”上述文献所载的“牺牲”，特指供盟誓、宴享用的牲畜。现代意义的“牺牲”一词也源于此，经衍生后多作动词用，意为一种具有高尚意义的奉献行为。正因如此，这件精美的青铜盛酒器也根据其独具特色的三个牛首装饰，被定名为“三牺尊”。
诸多酒器种类之中，不同时代流行不同的风格和样式。这件“三牺尊”所呈现的造型和装饰特征，充分体现了商代晚期的风格，具有断代意义。青铜器纹饰既可作为判断器物时代的依据，也折射出彼时人群的精神内涵，以活牲作为祭品，将盛祭祀用酒的尊饰以兽形纹饰，很大程度上应是商人对神明忠诚的一种表达。
三牺尊局部。受访者供图青铜尊作为商周时期的大中型盛酒器，是一种典型的礼器，在祭祀或宴饮中常常与青铜爵、斝等盛酒器搭配使用，而在墓葬中作为随葬品又常与青铜卣或方彝等盛酒器伴生共出。依《周礼》所记，尊有六种：牺尊、象尊、著尊、壶尊、太尊、山尊。六尊之中，最华美的就是牺尊。目睹“三牺尊”的细节，了解它的来历，仿佛跟随殷商时期的祖先穿越回酒文化兴盛的中国传统礼制社会。
酒器如何产生？
从文明起源的视角回溯，史前的中国是以农业为经济基础发祥并壮大的。黄河流域新石器时代遗址的考古证据充分表明，因农业日渐发达而产生的粮食贮藏现象已出现。温湿度变化致使粮食发酵后呈现特殊口感，被先人的味蕾定义为一种美味的饮品，于是酿制酒应运而生。
此后，饮酒时的味觉体验和精神愉悦，使酿制酒逐渐成为夏商周时期部落首领和王公贵族的生活必需品。尤其到商周时期，社会等级和阶层已经固化，礼制成为维系社会秩序的普遍标准，青铜酒器也成为祭祀、宴饮、战争等重要事件的仪式表征。
中国历代酒器以青铜器、漆器和瓷器闻名，大多成套出现，其中最典型的就是商周时期的青铜酒器。除今天所见的“三牺尊”外，青铜酒器中煮酒器、饮酒器、贮酒器一应俱全，还出现了较为奇特的被称为“兕觥”的角形饮酒器。
商代龙纹兕觥。张云 摄中国的青铜时代从公元前2000多年形成，历经夏、商、西周、春秋和战国时代结束，青铜器逐渐退出历史舞台。商周以后，酒文化逐渐成为中国传统文化的重要组成部分，传承绵延至今。随着制酒业发展和中西方文化交流，除谷物酿制酒之外，中国后来也出现了葡萄酒、蒸馏酒、啤酒等类别，造型和功能各异的酒器更是层出不穷，成为酒文化的重要物化载体。
不仅中国酒器源远流长，古代西方的酒器也颇有历史可考。在西方，覆盖地中海沿岸大部的古希腊地区率先继承了古老的葡萄种植技术和酿酒工艺。与以农业为基础的古代中国相比，该地不适于种植谷物，但独特的气候却为其创造了得天独厚的葡萄种植条件。由于古希腊文明超强的交流与影响力，葡萄酒文化逐渐传播至欧洲内陆地区，进而成为西方酒文化的主流。
相对于古代中国的“三牺尊”和角形“兕觥”时代，古希腊同时期也出现了角形“来通杯”，从陶制、兽角制到金属制，“来通杯”被长期沿用、广泛传播，从作为宗教祭祀的祭器逐渐演变为宴饮葡萄酒的酒器。地处北非的古埃及第十八王朝图特摩斯三世时期(约公元前1479年至公元前1425年)出现了最早的玻璃容器，后来随着玻璃制法的成熟和普及，玻璃器皿在西方被更广泛地用于盛酒。
东西方酒器有何文化溯源？
以牛、羊等动物形态支撑杯身造型的“来通杯”与中国的“兕觥”虽有相似，但在文化根源上迥然不同，分别代表了中国和西方的两种传统。
古希腊酒杯。视觉中国 供图关于酒的源起，中国古史《战国策》有载，“昔者，帝女令仪狄作酒而美，进之禹。”文献中的仪狄成为酒的发明者，是为“人造”；希腊神话中则流传酒神狄奥尼索斯担任葡萄种植者的守护神一职，是为“神造”。
从东西方酒器的使用习俗来看，传统的东方酒器更讲究配套使用，主要用于盛装粮食酒，饮酒时关注的是人，酒的自然属性被淡化，社会功能被提升；西方玻璃酒器则追求透明，以便观察葡萄酒的成色及品质，注重喝什么酒应用什么酒具，甚至每一种酒都有其固定杯型，此外对酒自身口味的感受也尤为强烈。
近现代以来，在工业化、全球化的浪潮下，西方生产的工业品大量涌入中国，这对中国酒器发展的影响主要表现在玻璃制品越发受欢迎。随着世界文明不断向前演进和东西文化的相互影响，酒器制作工艺也不断发展变化，进而形成了璀璨瑰丽的各类造型。
从这件商代“三牺尊”纵观世界文明发展历程，可以进一步了解，酒器不仅能反映风俗习惯，更能投射出人群的社会秩序、文化观念、宗教信仰、审美情趣等意识领域的规律。随着文化交流与融合，东西方酒器也日渐趋同，是为殊途同归。正是人类文明的多地起源与交流互鉴，才使我们能享受如此丰厚的物质文明成果，感受如此丰富的精神世界，并为构建相互包容、和谐共生的人类命运共同体不懈努力。(完)
受访者简介：
唐淼，1980年生人，现为吉林大学考古学院副教授，博士生导师，吉林大学考古学院副院长、吉林大学考古与艺术博物馆副馆长，吉林省文物局重大项目咨询专家。研究领域为先秦两汉中国北方考古、文化遗产与博物馆。发表论文20余篇，出版著作7部，主持策划博物馆陈列展览10余项，编写文物保护规划、文物影响评估报告技术文本10余部，主持或参与科研类项目60余项。
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